來源：遼寧中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院耳鼻咽喉科冷輝教授
對于內(nèi)耳疾病的給藥，分為全身給藥及局部給藥兩種方式，而鼓室內(nèi)給藥便是局部給藥的一種方式。鼓室內(nèi)給藥因為其獨特的方式及一定的療效在近些年引起了學者的關(guān)注，鼓室內(nèi)給藥共分為經(jīng)鼓膜鼓室注射、微導(dǎo)管（μCat）置管以及Silverstein MicroWick 3種方式。
在實際臨床操作中，比較常見的是經(jīng)鼓膜注射這一給藥方式。
一、藥物運輸?shù)臉蛄骸獔A窗膜
人的內(nèi)耳由膜迷路和骨迷路組成。其中，外淋巴液充滿于膜迷路和骨迷路之間，含量約70μ，內(nèi)淋巴液則充滿于膜迷路內(nèi)，含量約 8μl。內(nèi)淋巴液與外淋巴液相隔，自成一封閉液體循環(huán)系統(tǒng)。
但是，雖然內(nèi)、外淋巴在結(jié)構(gòu)上是相隔的，有屏障存在，但機體任何組織之間是相通的， 有些物質(zhì)可從內(nèi)（外）淋巴進入外（內(nèi)）淋巴，所以同樣有藥物可以經(jīng)圓窗膜途徑滲透進外淋巴液中，再擴散至內(nèi)淋巴液中，從而起到治療作用。
這個在內(nèi)外淋巴液中起“橋梁”作用的圓窗膜共分為三層。分別是外層、中間層與內(nèi)層。
*面積：3.6±0.91 mm2，厚度：50～70mm，圓窗膜的中央部較薄，約10～30mm。
下方是園窗膜圖：
圓窗膜的結(jié)構(gòu)中，外層是由復(fù)層鱗狀上皮組成，細胞游離面有微絨毛，圓窗膜外上皮細胞側(cè)面有緊密連接和豐富的橋粒，這一連接結(jié)構(gòu)具有加強細胞間的連接，封閉上皮之間的間隙，使圓窗膜鼓室面具有一定的屏障作用，阻止鼓室內(nèi)物質(zhì)任意通過圓窗膜。
而中間層夾在兩層之間為結(jié)締組織固有層，由纖維細胞、膠原纖維和彈力纖維及組織間的間隙蛋白構(gòu)成。其中，彈力纖維具有使組織變形和恢復(fù)原有形狀的作用；膠原纖維具有使組織抵抗應(yīng)力和變形力的作用；間隙蛋白具有調(diào)節(jié)組織的黏性作用。
內(nèi)層即鼓階面，被覆一層間皮細胞，細胞界限不清，排列疏松，細胞之間相互不連續(xù)，表面不平整，沒有微絨毛，胞質(zhì)內(nèi)有呑飲小泡。
所以，總的來看，圓窗膜為半透膜，水分可以通過，陽離子不能通過，同時可以起到減輕內(nèi)耳壓力的作用。
下圖為放大1000倍后的園窗膜顯微結(jié)構(gòu)，可以看出鼓室側(cè)表面的黏膜上皮細胞，還有中間固有層的彈性纖維和膠原纖維等:
二、鼓室內(nèi)給藥的好處
為什么要提倡鼓室內(nèi)給藥呢？
因為全身給藥方式（靜脈及口服）會因為血-迷路屏障而很難在內(nèi)耳達到足夠的治療濃度，也可能會帶來明顯的全身副作用。
而鼓室內(nèi)給藥相比之下，則擁有明顯的優(yōu)勢：目的性強，藥物靶向性好；降低藥物對全身的不良反應(yīng)；藥物避開血-迷路屏障直接進入內(nèi)耳；內(nèi)耳內(nèi)、外淋巴液的有效藥物濃度較高。
在下方示意圖中，藥物首先通過園窗膜進入骨階，然后滲透入內(nèi)淋巴，起到治療作用。
三、鼓室內(nèi)給藥的作用機制
內(nèi)耳并非免疫豁免器官，受全身免疫系統(tǒng)的調(diào)控。血漿中低水平的抗體和淋巴細胞可以穿過血—迷路屏障，引起內(nèi)耳的免疫和炎癥反應(yīng)。
圓窗膜是天然的半透膜結(jié)構(gòu)。鼓室給藥的原理是利用中耳作為藥物儲庫，藥物經(jīng)過圓窗膜途徑滲透進入耳蝸鼓階外淋巴液中，然后擴散至整個內(nèi)耳間隙。
經(jīng)鼓室給藥是將藥物置于中耳鼓室，隨后藥物可通過圓窗膜進入內(nèi)耳鼓階外淋巴液中，繼而隨著外淋巴液流動及擴散分布到內(nèi)耳的各個部位。
鼓室內(nèi)藥物也可通過卵圓窗吸收入前庭階 ，再擴散分布到內(nèi)耳的其他部位。
對比不同給藥方式的外淋巴濃度，動物實驗表明：鼓室內(nèi)給藥（地塞米松）后，外淋巴液藥物濃度明顯高于全身給藥方式，且血液中為檢測到地塞米松成分。鼓室注射1小時后地塞米松在豚鼠外淋巴濃度2.03mg/L,全身給藥1小時后地塞米松在豚鼠外淋巴濃度0.034mg/L左右，二者相差濃度80多倍。
要想使藥物在內(nèi)耳達到有效治療濃度，體循環(huán)藥物濃度需更高，有引起毒副作用的風險。糖皮質(zhì)激素長期全身使用可導(dǎo)致肥胖、高血壓、糖尿病、血脂異常、高血鉀、骨質(zhì)疏松、消化性潰瘍和全身免疫抑制等不良反應(yīng)。
全身給藥方式的弊端促進了新型給藥方式的發(fā)展。
四、常用的鼓室內(nèi)給藥藥物
目前常用的鼓室內(nèi)給藥藥物包括糖皮質(zhì)激素、氨基糖苷類抗生素、利多卡因、NMDA受體及神經(jīng)營養(yǎng)因子等。
糖皮質(zhì)激素進入中耳后，主要發(fā)揮其抗炎和抗內(nèi)毒素作用；可以促進中耳積液的吸收；緩解聽骨鏈病變；調(diào)節(jié)血管紋的鈉鉀離子和其他離子的交換；調(diào)控某些膜通道蛋白的表達，如 AQP1等；維持電解質(zhì)平衡和內(nèi)淋巴液穩(wěn)定，達到治療的目的。
此外針對反復(fù)發(fā)作的梅尼埃病，進行慶大霉素給藥，慶大霉素為臨床鼓室給藥的主要氨基糖苷類抗生素前庭毛細胞對一些氨基糖苷類抗生素較耳蝸毛細胞更為敏感，此種耳毒性的差異使我們可以在減弱前庭功能的同時保存聽力。一定劑量的慶大霉素可選擇性地破壞壺腹嵴和橢圓囊斑的毛細胞，消除前庭感受器的病理性興奮；慶大霉素可對產(chǎn)生內(nèi)淋巴液的前庭暗細胞發(fā)揮毒性作用，破壞其分泌功能，影響內(nèi)淋巴液的生化環(huán)境，達到緩解膜迷路積水的目的。
治療耳鳴時，則往往選擇利多卡因，利多卡因通過改變神經(jīng)纖維的鈉或鉀通道，阻礙神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)；能使耳蝸外毛細胞的纖毛扭曲、紊亂，繼而使內(nèi)耳異常興奮消除，放電活動改變，消除內(nèi)耳毛細胞異常興奮的惡性循環(huán)；同時改善耳蝸前庭動脈等內(nèi)耳供血動脈的血流灌注，使耳鳴癥狀減輕或消失。
總結(jié)
利用圓窗膜這一中耳與內(nèi)耳之間的天然的半透膜給藥治療有較全身給藥無法比擬的優(yōu)點, 動物實驗和臨床結(jié)果顯示它將成為一種非常有前景的治療方法, 并會為越來越多的耳科醫(yī)生關(guān)注和越來越多的患者接受 。
但同時，現(xiàn)有的內(nèi)耳局部給藥方式仍然存在著諸多的不足之處，如藥動學特征并不十分確切或未知， 進入內(nèi)耳的藥物劑量難以精確地控制，可能損傷內(nèi)耳如聽覺和平衡功能。所以如何實現(xiàn)精確、定量、有效地給藥是未來內(nèi)耳局部給藥治療的研究重點及主要方向。
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