劉浩強 趙立東
隱性聽力損失（Hidden Hearing Loss，HHL）是一種耳蝸傳入通路病變的疾病。主要是噪聲暴露、藥物損傷和（或）年齡老化等因素導致，但不會影響絕對聽覺靈敏度，即常規聽力檢查的閾值正常，而僅表現為噪聲環境中言語識別率下降[1-3]。
1983年[4]，Alvord對有職業噪聲暴露史而常規聽力閾值正常（250Hz～4kHz純音聽閾≦20dB HL，且 8kHz純音聽閾≦30dB HL）的 10名男受試者（包括機械師，射擊教練和直升機機組成員），與沒有噪聲暴露史且常規聽力閾值正常的 7 名男性和 3 名女性受試者進行比較后，發現有噪聲暴露史的受試者在噪聲環境中言語識別率比后者低。英國有一項大范圍的調查顯示，26％的成年人在嘈雜環境中言語識別困難，但有言語識別困難的成年人中只有16％的人有聽閾提高[5]。即，有10%的人是在嘈雜環境中言語識別困難但并沒有表現出正常聽閾提高的，即隱性聽力損失。
不少學者認為，噪聲性隱性聽力損失（HHL）主要是突觸病變引起的[6]。Frank et al[7]指出，持續的噪聲刺激可讓內毛細胞釋放過多的谷氨酸進入突觸間隙，過度激活突觸后膜上相關的谷氨酸受體，突觸后膜過度去極化會引起有害的氧化應激性損傷，如：螺旋神經節末梢腫脹、形成空泡和變形甚至凋亡等，這一過程被稱為谷氨酸興奮性毒性作用；這可能是噪聲暴露導致耳蝸突觸病變的主要機制。既往學者對噪聲性隱性聽損失的研究僅關注于內毛細胞及其突觸的損傷，對外毛細胞關注甚少，李興啟[8]等研究發現對豚鼠進行噪聲暴露后，耳蝸微音電位（cochlear microphonics, CM）幅度下降，同時伴有復合動作電位(compound active potential,CAP)幅度下降，其中隨時間的推移 CM幅度會恢復正常，但 CAP 幅度卻沒有完全恢復正常。他們認為噪聲暴露造成外毛細胞（OHC）功能異常只是暫時的，但是對耳蝸傳入通路中的內毛細胞（IHC）、內毛細胞與螺旋神經節之間的突觸和突觸后傳入通路的損傷可能更為嚴重。這可能就是現在我們所認識的噪聲性 HHL的早期實驗根據。在這里我們可以發現這些噪聲其實對外毛細胞也有損傷，其并不僅僅只是內毛細胞、內毛細胞與螺旋神經節之間的突觸和突觸后傳入通路的損傷，那么是什么原因造成內毛細胞、內毛細胞與螺旋神經節之間的突觸和突觸后傳入通路的損傷？許多結果提示噪聲性 HHL（噪聲性隱性聽力損失）可能是外毛細胞對內毛細胞調控放大所致。本文就噪聲致 HHL所得的啟發對耳蝸內外毛細胞之間的關系進行綜述，以期為 HHL 的臨床診治提供參考。
1 耳蝸內、外毛細胞及其相連的傳入傳出神經纖維結構
Hensen在 13世紀首先描述了螺旋器一些細胞上的靜纖毛，這種假設直到 100 多年以后才被證實。人類內毛細胞頂部有一排靜纖毛，呈弧形排列，而外毛細胞有 3~4 排靜纖毛，在基底圈有 3 排呈 W形排列，而在頂圈有 4排呈 V形或叢形排列。大多數學者認為外毛細胞靜纖毛與蓋膜相嵌，而內毛細胞的靜纖毛并不直接接觸蓋膜, 游離在淋巴液中[9]。當基底膜振動時將會導致蓋膜與網板(reticular lamina, RL)間產生一種剪切運動[10]從而形成 Couette 流[11]，導致內毛細胞靜纖毛彎曲。楊琳等[12]對此進行研究，模擬 Corti 器振動過程,在相同剪切流的壓力作用下，靜纖毛在不接觸蓋膜時表現偏移度較大,提示內毛細胞在受到在淋巴液的影響下表現為更敏感。
眾所周知，內毛細胞與 95%的傳入神經纖維（有髓鞘）形成突觸，每一個內毛細胞大約與 20個不同的傳入神經纖維形成突觸，并且不直接與傳出神經纖維（外側橄欖耳蝸束）形成突觸連接。與外毛細胞直接形成突觸連接的傳入神經纖維（無髓鞘）少于 5%，但外毛細胞與傳出神經纖維（內側橄欖耳蝸束）直接形成突觸連接，且 1根傳出纖維側支支配10多個外毛細胞。
功能決定于結構。微音電位（CM）主要來源于外毛細胞，占 80~85%，而內毛細胞占 15~20% [13]。因此，外毛細胞的主要功能不是向大腦傳遞聽覺信號，而是調節螺旋器和基底膜的機械特性，以此驅動和調制內毛細胞，而 95%的聽覺信號傳入中樞是由內毛細胞及其傳入通路來完成的。1983 年 Davis 首先提出了“耳蝸放大器”（cochlear amplifier）[14]來描述耳蝸的某種運動過程——耳朵將低強度聲音信號進行機械放大的一系列過程。在非哺乳類的脊椎動物中有大量實驗數據表明[15]，在聽力過程中毛細胞上的機械-電換能通道的活動起到了重要的作用。1985 年 Brownell et al[16]在 Science 上發表了題為《Evoked mechanical responses of isolated co? chlear hair cells》的文章。文中表示哺乳動物外毛細胞在受電刺激后發生細胞長度改變（伸縮），并將其定義為電致運動，它能反饋能量到振動的基底膜，對聲波引起的耳蝸基底膜的振動進行放大和修飾，從而提高內毛細胞的敏感性。隨后，表達在外毛細胞側壁細胞膜上的 Prestin蛋白被發現，這種蛋白是外毛細胞能動性物質基礎[17]。通過外毛細胞內的陰離子（主要是氯離子）感知膜電位的變化，Prestin本身的分子構型發生變化，從而外毛細胞發生沿胞體縱軸的伸縮運動，直接和間接（通過引起基底膜振動幅度的增加）使內淋巴液的流度增加，繼而增大內毛細胞纖毛的擺動幅度，增加內毛細胞的敏感度，這是外毛細胞對內毛細胞的一種驅動效應作用。
2 內毛細胞與外毛細胞的敏感性
2.1 既往認為外毛細胞比內毛細胞敏感
由于外毛細胞所在的位置是基底膜在行波振動中位移最大的部位，因此很多學者認為外毛細胞更為敏感（感受外界刺激），這個理論也得到實驗結果。例如，復合動作電位（CAP）輸入-輸出函數曲線具有兩個部分，在低聲級下緩慢上升在高強度下快速上升兩個部分[18-20]。在臨床電刺激和誘發反應文獻中，幾乎毫無例外地，下面的部分用外毛細胞神經輸出來識別，而高水平的部分用內毛細胞識別，外毛細胞對低強度聲刺激敏感，內毛細胞對高強度刺激敏感。如果外毛細胞被選擇性破壞，行為閾值也會增加約 40dB[20-21]。Liberman MC et al[22]研究靶向刪除小鼠 prestin蛋白后發現外毛細胞電動力和體內耳蝸靈敏度損失40-60 dB，同時還有多位學者認為由耳蝸外毛細胞產生的機械放大，哺乳動物的聽力靈敏度增強超過 40dB（即，100 倍）[23-26]。可見，外毛細胞決定反應閾值，內毛細胞響應高聲強刺激，即外毛細胞比內毛細胞敏感，在噪聲性損傷及藥物中毒的模型中，外毛細胞較內毛細胞更易損傷。組織學研究表明噪聲暴露可以造成耳蝸毛細胞的損傷[27]，并且首先損傷外毛細胞，在三排外毛細胞中，第三排細胞（位于基底膜的中心部位，振動時位移最大）最容易受到損傷。內毛細胞接近骨螺旋板，振動時位移小，因而受損傷的機會少[28]。湯影子等[29]也指出，噪聲首先導致外毛細胞的變性及丟失，低水平噪音引起外毛細胞數量明顯降低。氨基糖苷類抗生素所致耳蝸損傷的最早變化之一是外毛細胞的聽毛排列紊亂,尤其是耳蝸底回第一排外毛細胞, 隨著藥物劑量的增加逐漸向頂回發展。由于內毛細胞較外毛細胞 耐藥性大, 故遲于外毛細胞受損。所以通常都認為外毛細胞比內毛細胞對外界更敏感。
2.2 內毛細胞比外毛細胞敏感
隨著近年來在體胞內記錄技術的發展，有學者發現內毛細胞具有更高的敏感性，其表現為以下幾個方面：①在同一聲強下，內毛細胞的最大輸出電位大于外毛細胞；②內毛細胞、外毛細胞的鎖相特征不同，內毛細胞超前外毛細胞 90°；③內毛細胞響應于內淋巴液的流度，而外毛細胞響應于基底膜的位移。這些發現使早期的對于內外毛細胞之間關系的認識得到了修正和補充[30-31]。新的認識認為，內毛細胞較外毛細胞更敏感，但前提是外毛細胞功能完好，一旦外毛細胞受損，內毛細胞的敏感性就將下降，CAP閾值提高，且耳蝸功能表現出被動的線性特征[26]。在正常情況下，外毛細胞對內毛細胞有驅動作用。E. Zwicker[32]曾懷疑耳蝸可以通過主動過程產生高靈敏度，通過機械，機電，電氣或生物化學提高外毛細胞的活性來增強內毛細胞的靈敏度，但最多提高40dB達到飽和。Peter Dallos[33]發現將響應特征與從 Corti流體空間器官獲得的總電勢進行比較，內毛細胞（內毛細胞）具有相對較低的（中值，-32 mV）初始膜電位，而外毛細胞（外毛細胞）則較高（中值，-53.5 mV）。通過使用 tone burst（短純音）刺激反應，兩種細胞都會產生交流（AC）和直流（DC）反應。后者對于內毛細胞去極化，但對外毛細胞可能是不同的極性反應。就其AC反應而言，內毛細胞比外毛細胞更靈敏 12 dB，這些觀察結果與外毛細胞更敏感的觀點相反[34]。
外毛細胞和內毛細胞各司其職，外毛細胞作為聲音機械刺激的效應器來發揮作用，內毛細胞將內耳感受到的聲信號轉換成神經沖動，二者相互作用缺一不可（廚師與傳菜師），從而保證耳蝸對聲音的精細分辨力和寬廣的強度感受范圍共同完成聲音的傳導。
在正常情況下外毛細胞的主動放大有助于提高耳蝸對聲音的精細分辨力和寬廣的強度感受范圍，一旦外界環境發生變化(比如強噪聲環境下），這種有益現象就有可能起到反作用，由于外毛細胞過度放大，內毛細胞接受到的聲刺激就會更大，內毛細胞及其傳入通路受到損傷，從而造成噪聲性HHL。
3 外毛細胞及其傳出通路對內毛細胞的調節作用
3.1 正常情況下對側白噪聲對耳聲發射的抑制使內毛細胞、外毛細胞相互作用相對平衡
耳聲發射(OAE)起源于耳蝸，與外毛細胞的主動運動相關,它的發現進一步證明了外毛細胞的能動性。Collet(1990)首先報告了對側聲刺激（CAS）能夠抑制人類的OAE[35]。對側耳受到聲刺激后，經對側耳蝸→傳入神經纖維→對側蝸核→對側上橄欖復合體→交叉 MOCS（內側橄欖耳蝸束）纖維→同側耳蝸 外毛細胞這樣的反射徑路[36]，外毛細胞底部的神經（內側橄欖耳蝸束）末梢釋放神經遞質乙酰膽堿作用于外毛細胞，使膜電位超極化，抑制外毛細胞主動運動，調節了耳蝸的主動微機制，對耳蝸非線性機制、頻率特異性及敏感度進行調控，鄭杰夫等[37]研究對側白噪聲刺激對正常人瞬態誘發耳聲發射的影響發現在對側白噪聲在閾上15dB就能夠對 TEOAE有抑制作用，但明顯的作用在閾上25dB以上。兩位作者的結果均提示 MOCS（內側橄欖耳蝸束）對外毛細胞活動的抑制在強聲環境中對耳蝸有保護作用[38]。其機理在于外毛細胞的過度的驅動效應減弱從而保護內毛細胞及其傳入通路。李旭敬等[39]發現單側耳聾長期未佩戴助聽器健側耳DPOAE幅度下降，佩戴助聽器一段時間后健側耳 DPOAE幅值增高，提示單側耳聾由于失去對側白噪聲的抑制作用，健側耳的外毛細胞長期處于興奮狀態而疲勞導致 DPOAE幅度下降，而當患側耳佩戴助聽器一段時間后，健側耳受到對側白噪聲抑制，外毛細胞逐漸恢復正常從而 DPOAE幅度提高，這可能是單側聾患者佩戴助聽器的原因之一。
3.2 聽覺過敏及聽力正常的耳鳴可能是外毛細胞對內毛細胞驅動效應非正常強化的結果
聽覺過敏是一種在正常聲音環境下，對聲音的容忍能力下降的疾病，患者表現為對聲音刺激變得異常敏感，不舒服[40]。有研究發現聽覺過敏可能與聽覺傳出通路功能異常（乙酰膽堿釋放減少）有關，失去傳出系統對耳蝸的支配，傳入信號靈敏度或特異性降低，導致聽神經自發性活動過度增強[30]。同時有報道用較低強度的探測音可以引起較高振幅的畸變產物耳聲發射（DPOAE），表明了外毛細胞活動增強，引起內毛細胞過度受刺激，從而導致聽覺過敏[41-42]。另外 Jastreboff et al[43]推測外毛細胞的異常放大的可能導致內毛細胞的過度受刺激，而產生聽覺過敏。Attias et al[44]進一步總結性提出聽覺過敏與內側橄欖耳蝸束的功能異常有關，傳出神經對耳蝸外毛細胞的抑制作用減弱，聽覺過敏患者對外界聲音的感受將高于正常人。
耳鳴是臨床常見的癥狀。是聽覺系統功能障礙或紊亂的表現。是在人耳或大腦中沒有外界聲音刺激或電刺激時產生的超過一定時程的聲音感覺。Plinkert PK et al[45]研究發現耳鳴的病因之一可能與外毛細胞的主動機械活動，被動的反饋機制失控等有關。同時 Hesse et al[46]的研究也發現，聽力學數據顯示 90%的耳鳴患者其耳鳴是由內耳功能尤其是外毛細胞功能缺陷所致，在大約 50%的耳鳴與聽覺過敏患者中外毛細胞功能亢進，可能是因為內側橄欖耳蝸束傳出神經功能降低所致。DPOAE能靈敏地反映耳蝸外毛細胞功能狀況，Ami et al[47]研 究 發 現 降 低 耳 蝸 外 毛 細 胞 的 運 動 ，將 導 致DPOAE 幅度下降，并證實耳鳴是由于外毛細胞功能異常所致（提示可能內側橄欖耳蝸束功能障礙所致，從而導致外毛細胞驅動效應增強，隨之內毛細胞及其傳入通路興奮性增強）。Sztuka et al[48]進一步研究證明耳鳴可能是由于傳出纖維活性降低引起的外毛細胞活動性增加引起的，而不是外毛細胞衰竭引起的。這些研究均闡述了在耳鳴患者中外毛細胞與內毛細胞之間特殊的關系。
3.3 條件聲暴露可減輕強噪聲對聽力的損失的機制
條件聲暴露——是一種低強度非損傷性的噪聲暴露，據研究發現有多種哺乳動物及人類的耳蝸在進行條件聲暴露后，出現了一種能夠抵抗高強度噪聲損傷的能力。一般認為, 在聽覺損傷因素中噪聲性聾主要損傷耳蝸 Corti 器, 且首先損傷外毛細胞[49]。因此，有學者猜想條件聲暴露可能與耳蝸外毛細胞絲束肌動蛋白(F-actin)有關。曹華等[50]通過對豚鼠條件聲暴露后發現一定劑量的條件聲暴露可導致外毛細胞及其靜纖毛中絲束肌動蛋白濃度降低, 從而導致纖毛韌度減弱, 外毛細胞與蓋膜之間運動的敏感性減弱,表現出對強噪聲損傷的保護作用。由此看來, 條件聲暴露后絲束肌動蛋白濃度的變化能夠降低了外毛細胞對聲刺激反應的敏感性，從而在高強度噪聲情況下，減少了其對內毛細胞及其傳入突觸等的損失。目前，對于條件聲暴露的研究有進一步的發現，張劉洋[51]研究同樣發現了一定強度噪聲習服暴露可使耳蝸毛細胞發生能夠在之后的噪聲暴露中損傷減輕，起到保護聽力的改變；這種改變可能是通過誘導 mi R-183 表達來負調控其下游靶基因來實現，抑制毛細胞的損傷和缺失，從而產生聽力保護作用。余萌等[52]發現噪聲習服可對其后強風洞噪聲暴露導致的聽力損傷有一定的保護作用。從這些研究中我們不難發現外毛細胞在條件聲暴露中可能占有關鍵性作用，其機-電轉換及主動運動在條件聲暴露下的變化可能是保護作用的關鍵即對內毛細胞及其之后的傳入突觸均具有保護作用�？傊S多作者的結果證明條件聲暴露使外毛細胞的功能減弱，從而使外毛細胞對內毛細胞的驅動效應減弱，進而在強噪聲下保護內毛細胞及其傳入通路。條件聲暴露等的一系列研究證明當外毛細胞的功能異常情況時，外毛細胞與內毛細胞之間的關系將會從相輔相成轉變為相反相成。
4 小 結
綜上所述，目前多數學者認為內毛細胞比外毛細胞更敏感是因為外毛細胞的驅動效應所致，使內毛細胞感受到的聲刺激能夠提升 0-40dB，因此，外毛細胞對內毛細胞的驅動效應特征之變化是上述對側抑制效應，聽覺過敏，耳鳴，條件聲暴露等產生的原因，同樣也可能是噪聲性 HHL的根本原因，即所謂安全噪聲環境下外毛細胞對內毛細胞的長期驅動不減，導致內毛細胞及其傳入通路受損后過度釋放谷氨酸，導致谷氨酸堆積產生突觸后興奮性毒性。
因此，通常認為當聽力損失不超過60dB HL時其損傷的是外毛細胞，但是由噪聲所導致的同一水平聽力損失時，其損傷是否不僅僅是外毛細胞，而內毛細胞及其傳入通路可能也會受到損傷;耳鳴及聽覺過敏患者及單側聾患者健側耳是否也會潛在著隱性聽力損失。我們迫切需要在進行常規的聽力檢查同時建立一套客觀的評估方法如 CAP-N1，ABR波Ⅰ幅度降低等進一步檢測其是否存在隱性聽力損失。
致謝：本綜述是在李興啟教授悉心指導下寫作，在此衷心感謝李興啟教授及趙立東副教授給予的指導和幫助。
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